中药提取物标准化质量控制
2022/5/24 16:37:50 点击：
中药提取物的质量受原材料、生产工艺、包装配适等诸求因索的影响，其质量一性难以得到保证，因此，对中药提取物生产的全过程进行标准化的质量控制是必要的。
药材的质量状况非常复杂，与植物基原、产地、生长时间、部位、采收方法、贮存方法和时间等因索密切相关。例如，贾叶连中金丝素以花中含量最高，叶其次，果实含量低。而茎的含量其微，根部不含金丝桃素，故以用花尖部分为宜;指纹图谐研究表明，不同产地的贯叶连翘或药材的不同部位中，有机酸类、黄酮类、金丝桃素类和贯叶金丝桃素类的含量比例不同。博落回果实中血根碱与白菜屈红碱的含量以八月份最高。对不同原植物基原、产地、采收时间，贮存条件和时间的枳实进行系统的研究，发现其辛弗林、 N-甲基胺、大麦芽碱等数种生物碱的含量和组分有明显的差异，总生物碱含量最大差距达20倍之多。由此可见，中药提取物质量的控制必须加强原药材的质量研究，规范药材的质量是保证中药提取物质量的前提。欧洲的标准化植物提取物管理要求把原材料纳人“第一车间”进行生产和管理，对种植地域、种籽选择、种植方法、采收时间和方法、仓贮条件及其管理等均建立规范化的程序，对原药材建立了与提取物相应的质量标准。这与中药标准化提取物的生产要求一致，也完全体现了药物制剂的质量控制要求。
（二）中药提取生产工艺
通常说“质量是生产出来的，而不是检验出来的”，这体现了生产过程特别是生产工艺对产品质量的重要性。中药提取物的生产工艺研究除了确定合理的工艺流程和参数等技术指标外，同时是规范产品质量的重要环节。一种规格的产品只能有一种生产工艺，不同质量的原材料采用不同的生产工艺，以得到符合质量指标的产品，这是不可取的;不能保证产品质量的工艺改革，其技术水平再高也是不可取的。例如，贯叶连翘提取物的生产工艺有乙醇提取法、甲醇提取法、碱性甲醇提取法等，三种工艺所得产品都能符合某些质量指标要求，但其内在质量是不同的。研究表明:提取率最高的碱性甲醇提取物中金经桃素含量较高，但其他的金丝桃素衍生物含量较低，指纹图谱中黄酮类化合物和有机酸类色谱峰几乎消失。该提取物虽然符合某些质量指标的要求，但根本上不是药理和临床意义的贯叶连翘提取物。
（三）包装贮存条件
很多天然活性成分是不稳定的，如茶叶提取物中的儿茶素类衍生物、贯叶连翘提取物中的贯叶金丝桃素、葡萄籽提取物中的原花色素类等，提取物的质量随光照、环境温度、湿度、酸减度和时间等因素而变化。质量稳定性研究是决定产品(包括药材)包装方法和包装材料、确定贮藏方法和时间的依据，是保证产品质量不可缺少的一个方面。
中草药标准化提取物是指从原材料生产开始，对全过程实施标准化控制而生产出来的中药提取物。标准化提取物由药学数据和临床功效支持，要控制药材农业生产和提取物工业生产的每一个环节，只有在原料被证明和鉴定、规范化生产程序之后所得的提取物才能称为标准化提取物。
中药材规范化种植有利于中药材质量趋向均一，但是能达到的均匀程度非常有限。因为影响中药材质量的因素是多方面的，有的因素可以通过人为控制，如施肥、使用农药、采收时间、加工方法等，有的因素可控性差或不可控制，如日照、温湿度、土壤等，而这些因素对药材质量的影响相当大，实施GAP并不能完全解决中药材质量均一性。如果在实施GAP的基础上，对影响药材质量的主要不可控因索进行分析和归类，然后对不同类的药材进行配比投料，按标准化的生产工艺制成提取物，则可能得到质量较为均一的原料药，即实现相对不均一的药材制得相对均一的产品。采用这种方法，同时可使质量相对较差的药材得到利用，保证最大限度地利用资源。事实上，标准化提取物在国外植物药生产中早已得到应用，如德国施瓦博公司的银杏叶标准提取物 EGB761，系采用三个生产基地即中国邳州、荷兰及德国本土所产的银杏叶配制而成，从银杏叶的生产、提取物的生产全过程均执行标准化的操作程序，以EGB761为原料的银杏叶制剂质量批间差异很小。
制订和执行药材生产过程的标准操作规程和药材质量标准、相关辅助标准。
1.标准操作规程
(1)生产场地:规定产地，明确其自然条件如大气、水质、土壤等的特点和保证生长条件的措施。
(2)植物基原：规定植物基原(科、属和种等)，明确其植物学特征和保证种质基原准确和稳定的措施。
(3)种植:规定药材种植过程中各段(包括合理施肥、病虫害防治在内)的时间、条件、方法和设施设备。
(4)采收：规定采收的时间、部位、方法和设施设备。
(5)干燥加工:规定干燥及其他加工(如去皮等)的方法、设备、干燥的温度和时间等条件。
(6）包装：规定包装材料、包装规格、采用的方法、设备货用具。
(1)性状:宏观捕述，包括药材各部位的形、色、气、味等特征。
(2)定性指标:微观描述包括主要显微结构的特征，有效成分或标识成分的理化反应、色谱光谱特征(强调指纹图谱特征)。
(3)定量指标：有效成分或标识成分的定量分析方法和限度。
(4)外来物质及其他：非药用部位、水分、灰分、重金属、农药残留量、微生物等的分析方法和限度。
(5)质量等级:规定药材质量等级及相应的指标水平。
3.辅助标准
(1)对药材生产、采收、干燥加工和贮藏过程中所使用的可能对药材质量产生影响的物质如化肥、生长剂、杀虫剂等，建立质量标准，并明确生产商和用量等。
(2）建立药材检验标准操作规程。
对于野生药材，除对“种植”项内容不作规定外，其他各项均应作相应规定。
(二)提取物标准化
制订和执行提取物生产过程的标准操作规程和提取物质量标准、相关辅助标准。
1.标准操作规程
(1)前处理：规定处理方法、设备和设施、操作过程及条件、药材等物料的组合(即配料)要求和数量。
(2)提取：规定提取方法、操作过程、提取的温度、压力、时间等工艺条件、原料和溶媒等物料的数量及其变化、使用的设备等。
(3)固液分离:规定分离方法及设备、操作过程、料液的浓度和分离温度、设备转速等工艺条件。
(4)浓缩:规定缩方法及设备、操作过程、浓缩温度、真空度和时间等工艺条件、物料的数量及其变化。
(5)分离:规定分离的方法和设备设施、操作过程、酸碱度、浓度、温度等工艺条件、物料的数量及其变化。
(6)干燥或造粒;规定干燥或造粒的方法和设备设施、操作过程、干燥的温度等工艺条件、物料的数量及其变化、操作的环境条件。
(7)粉碎和筛析:规定粉碎和筛析方法、设备、操作过程、工艺条件、物料的数量及其变化、操作的环境条件。
(8)包装：规定包装方法和设备、操作过程、包装规格、工艺条件、物流的数量及其变化、操作的环境条件。
(9)贮藏：规定仓库设施及条件、贮存方法和贮存期限。
2.提取物质量标准
(1)性状:宏观描述包括形、色、气、味等;粒度、密度、溶解性等物理特征。
(2)定性指标:有效成分或标识成分的特征反应、色谱光谱特征(强调指纹图谱特征)。
(3)定量指标：主要有效成分或二种以上标识成分的定量分析方法(强调采用色谱、光谱方法)和限度。
(4)外来物质及其他:水分、灰分、重金属、农药或溶留残量、微生物等的分析方法和限度、可能的掺假物的鉴别等。
3.辅助标准
(1)辅料、溶媒和包装材料的质量标准。
(2）关键工序所得的半成品质量标准。
(3)建立相应的检验标准操作规程。
以上模式的重要特征在于把生产过程的控制纳入产品标准化的范畴，使生产工艺成为产品质量的重要组成部分，另一方面，把原药材的农业生产统一到中药提取物的整体生产过程之中，通过生产全过程的标准化控制来实现产品的标准化，有效地保证产品的质量。
一、影响中药提取物质量的因素
（一）中药提取物原材料
药材的质量状况非常复杂，与植物基原、产地、生长时间、部位、采收方法、贮存方法和时间等因索密切相关。例如，贾叶连中金丝素以花中含量最高，叶其次，果实含量低。而茎的含量其微，根部不含金丝桃素，故以用花尖部分为宜;指纹图谐研究表明，不同产地的贯叶连翘或药材的不同部位中，有机酸类、黄酮类、金丝桃素类和贯叶金丝桃素类的含量比例不同。博落回果实中血根碱与白菜屈红碱的含量以八月份最高。对不同原植物基原、产地、采收时间，贮存条件和时间的枳实进行系统的研究，发现其辛弗林、 N-甲基胺、大麦芽碱等数种生物碱的含量和组分有明显的差异，总生物碱含量最大差距达20倍之多。由此可见，中药提取物质量的控制必须加强原药材的质量研究，规范药材的质量是保证中药提取物质量的前提。欧洲的标准化植物提取物管理要求把原材料纳人“第一车间”进行生产和管理，对种植地域、种籽选择、种植方法、采收时间和方法、仓贮条件及其管理等均建立规范化的程序，对原药材建立了与提取物相应的质量标准。这与中药标准化提取物的生产要求一致，也完全体现了药物制剂的质量控制要求。
（二）中药提取生产工艺
通常说“质量是生产出来的，而不是检验出来的”，这体现了生产过程特别是生产工艺对产品质量的重要性。中药提取物的生产工艺研究除了确定合理的工艺流程和参数等技术指标外，同时是规范产品质量的重要环节。一种规格的产品只能有一种生产工艺，不同质量的原材料采用不同的生产工艺，以得到符合质量指标的产品，这是不可取的;不能保证产品质量的工艺改革，其技术水平再高也是不可取的。例如，贯叶连翘提取物的生产工艺有乙醇提取法、甲醇提取法、碱性甲醇提取法等，三种工艺所得产品都能符合某些质量指标要求，但其内在质量是不同的。研究表明:提取率最高的碱性甲醇提取物中金经桃素含量较高，但其他的金丝桃素衍生物含量较低，指纹图谱中黄酮类化合物和有机酸类色谱峰几乎消失。该提取物虽然符合某些质量指标的要求，但根本上不是药理和临床意义的贯叶连翘提取物。
（三）包装贮存条件
很多天然活性成分是不稳定的，如茶叶提取物中的儿茶素类衍生物、贯叶连翘提取物中的贯叶金丝桃素、葡萄籽提取物中的原花色素类等，提取物的质量随光照、环境温度、湿度、酸减度和时间等因素而变化。质量稳定性研究是决定产品(包括药材)包装方法和包装材料、确定贮藏方法和时间的依据，是保证产品质量不可缺少的一个方面。
二、中药提取物标准化的必要性
中草药标准化提取物是指从原材料生产开始，对全过程实施标准化控制而生产出来的中药提取物。标准化提取物由药学数据和临床功效支持，要控制药材农业生产和提取物工业生产的每一个环节，只有在原料被证明和鉴定、规范化生产程序之后所得的提取物才能称为标准化提取物。
中药材规范化种植有利于中药材质量趋向均一，但是能达到的均匀程度非常有限。因为影响中药材质量的因素是多方面的，有的因素可以通过人为控制，如施肥、使用农药、采收时间、加工方法等，有的因素可控性差或不可控制，如日照、温湿度、土壤等，而这些因素对药材质量的影响相当大，实施GAP并不能完全解决中药材质量均一性。如果在实施GAP的基础上，对影响药材质量的主要不可控因索进行分析和归类，然后对不同类的药材进行配比投料，按标准化的生产工艺制成提取物，则可能得到质量较为均一的原料药，即实现相对不均一的药材制得相对均一的产品。采用这种方法，同时可使质量相对较差的药材得到利用，保证最大限度地利用资源。事实上，标准化提取物在国外植物药生产中早已得到应用，如德国施瓦博公司的银杏叶标准提取物 EGB761，系采用三个生产基地即中国邳州、荷兰及德国本土所产的银杏叶配制而成，从银杏叶的生产、提取物的生产全过程均执行标准化的操作程序，以EGB761为原料的银杏叶制剂质量批间差异很小。
三、中草药提取物标准化模式
(一)、药材生产的标准化制订和执行药材生产过程的标准操作规程和药材质量标准、相关辅助标准。
1.标准操作规程
(1)生产场地:规定产地，明确其自然条件如大气、水质、土壤等的特点和保证生长条件的措施。
(2)植物基原：规定植物基原(科、属和种等)，明确其植物学特征和保证种质基原准确和稳定的措施。
(3)种植:规定药材种植过程中各段(包括合理施肥、病虫害防治在内)的时间、条件、方法和设施设备。
(4)采收：规定采收的时间、部位、方法和设施设备。
(5)干燥加工:规定干燥及其他加工(如去皮等)的方法、设备、干燥的温度和时间等条件。
(6）包装：规定包装材料、包装规格、采用的方法、设备货用具。
（7）贮藏：规定仓库设施及条件、贮存方法（强调不同质量的药材分开存放）和贮存期限。
(1)性状:宏观捕述，包括药材各部位的形、色、气、味等特征。
(2)定性指标:微观描述包括主要显微结构的特征，有效成分或标识成分的理化反应、色谱光谱特征(强调指纹图谱特征)。
(3)定量指标：有效成分或标识成分的定量分析方法和限度。
(4)外来物质及其他：非药用部位、水分、灰分、重金属、农药残留量、微生物等的分析方法和限度。
(5)质量等级:规定药材质量等级及相应的指标水平。
3.辅助标准
(1)对药材生产、采收、干燥加工和贮藏过程中所使用的可能对药材质量产生影响的物质如化肥、生长剂、杀虫剂等，建立质量标准，并明确生产商和用量等。
(2）建立药材检验标准操作规程。
对于野生药材，除对“种植”项内容不作规定外，其他各项均应作相应规定。
(二)提取物标准化
制订和执行提取物生产过程的标准操作规程和提取物质量标准、相关辅助标准。
1.标准操作规程
(1)前处理：规定处理方法、设备和设施、操作过程及条件、药材等物料的组合(即配料)要求和数量。
(2)提取：规定提取方法、操作过程、提取的温度、压力、时间等工艺条件、原料和溶媒等物料的数量及其变化、使用的设备等。
(3)固液分离:规定分离方法及设备、操作过程、料液的浓度和分离温度、设备转速等工艺条件。
(4)浓缩:规定缩方法及设备、操作过程、浓缩温度、真空度和时间等工艺条件、物料的数量及其变化。
(5)分离:规定分离的方法和设备设施、操作过程、酸碱度、浓度、温度等工艺条件、物料的数量及其变化。
(6)干燥或造粒;规定干燥或造粒的方法和设备设施、操作过程、干燥的温度等工艺条件、物料的数量及其变化、操作的环境条件。
(7)粉碎和筛析:规定粉碎和筛析方法、设备、操作过程、工艺条件、物料的数量及其变化、操作的环境条件。
(8)包装：规定包装方法和设备、操作过程、包装规格、工艺条件、物流的数量及其变化、操作的环境条件。
(9)贮藏：规定仓库设施及条件、贮存方法和贮存期限。
2.提取物质量标准
(1)性状:宏观描述包括形、色、气、味等;粒度、密度、溶解性等物理特征。
(2)定性指标:有效成分或标识成分的特征反应、色谱光谱特征(强调指纹图谱特征)。
(3)定量指标：主要有效成分或二种以上标识成分的定量分析方法(强调采用色谱、光谱方法)和限度。
(4)外来物质及其他:水分、灰分、重金属、农药或溶留残量、微生物等的分析方法和限度、可能的掺假物的鉴别等。
3.辅助标准
(1)辅料、溶媒和包装材料的质量标准。
(2）关键工序所得的半成品质量标准。
(3)建立相应的检验标准操作规程。
以上模式的重要特征在于把生产过程的控制纳入产品标准化的范畴，使生产工艺成为产品质量的重要组成部分，另一方面，把原药材的农业生产统一到中药提取物的整体生产过程之中，通过生产全过程的标准化控制来实现产品的标准化，有效地保证产品的质量。
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